关于体外诊断试剂临床试验对比试剂/方法的选择
一、对比试剂选择的核心原则
1.新研制试剂的金标准优先策略
对于无已上市同类产品的新研制试剂，需采用金标准方法（如组织病理学检查、病原体分离培养、测序技术等）进行盲法同步比较。例如，基因检测产品需以测序法为金标准验证检测性能，蛋白质检测产品可选择色谱 / 质谱技术作为参考方法。- 盲法同步要求：试验操作者与结果判定者需对样本的金标准结果保持盲态，避免主观偏倚。
- 特殊场景处理：若金标准存在侵入性或伦理风险（如肿瘤活检），可结合临床随访数据作为补充验证手段。
2.已有同品种产品的比对规则
对于已有境内上市同类产品的试剂，应选择临床认可度高、性能稳定的已上市产品作为对比试剂。需满足以下条件：- 技术信息匹配：对比试剂的方法学、预期用途、校准品溯源路径需与试验试剂具有可比性。例如，联检产品需确保每项待测物的对比试剂均符合要求。
- 性能验证重点：针对检测结果不一致的样本，需采用金标准或第三方方法复核，分析差异原因并评估临床影响。
二、对比试剂的技术信息核查要点
1.方法学兼容性评估
- 若试验试剂与对比试剂方法学不同（如化学发光 vs 酶联免疫），需通过方法学比对试验验证检测结果的一致性，重点关注检测限、精密度及临床决策临界点的差异。
- 对于罕见病检测试剂，若无法获取足够阳性样本，可采用临床参考标准结合专家共识作为替代验证手段。
2.校准与溯源要求
- 对比试剂的校准品需具备明确的溯源链（如 ISO 17511 标准），确保检测结果的量值可追溯至国际或国家标准。若试验试剂采用新型校准品，需在方案中说明其与对比试剂校准体系的兼容性。
3.阳性判断值与参考区间
- 对比试剂的阳性判断值或参考区间需与试验试剂的预期用途匹配。例如，肿瘤标志物检测需覆盖临床诊断阈值（如 PSA 的 4 ng/mL 临界值）。
- 对于跨样本类型的试剂（如血清 / 血浆），需分别验证不同样本类型下的参考区间一致性。
三、特殊场景下的对比方法设计
1.联检产品的分项验证
多项联检试剂需对每项待测物单独选择对比试剂，确保各指标的检测性能均符合要求。例如，毒品检测联检试剂需分别验证吗啡、可卡因等单项的灵敏度与特异性。2.多位点基因突变检测的型别覆盖
- 对于基因突变检测试剂，需针对每个突变型别选择对应的金标准方法（如 Sanger 测序）进行验证，罕见型别（发生率 < 1%）的阳性样本可适当减少，但需至少包含 5-10 例。
- 若对比试剂仅覆盖部分型别，需在方案中说明未覆盖型别的验证策略（如第三方测序）。
3.境外产品的本土化验证
进口试剂若采用境外已上市产品作为对比试剂，需证明其在目标人群中的适用性，包括流行病学背景、病原微生物特性及参考区间的地域差异。例如，HBsAg 检测需根据中国人群的感染率调整临界值。四、样本类型与对比试验设计
1.样本类型可比性验证
- 可比对样本类型（如血清与血浆）：以一种样本类型为主（如血清）完成主要验证，其他类型样本需与主类型进行至少 200 例（第三类产品）或 100 例（第二类产品）的比对试验，并在 2 家以上机构开展。
- 不可比样本类型（如尿液与血液）：每种样本类型需单独满足***低样本量要求，并分别与对比试剂进行比对。
2.干扰因素的同步评估
对比试验需纳入含干扰物质的样本（如溶血、脂血样本），验证试验试剂与对比试剂在干扰条件下的检测一致性。例如，血脂检测试剂需评估甘油三酯浓度 > 5.65 mmol/L 时的结果偏差。五、临床试验机构与统计要求
1.机构资质与样本分布
- 第三类试剂需在至少 3 家、第二类试剂需在至少 2 家符合资质的临床机构开展试验，样本分布应覆盖不同地区、人种及疾病谱。
- 罕见病试剂的样本可集中在专科医疗机构或通过患者登记系统获取，但需在方案中说明样本来源及代表性。
2.统计学方法选择
- 定性试剂采用Kappa 一致性分析，定量试剂需进行回归分析（如 Deming 回归）及偏倚评估（如 Bland-Altman 图）。
- 对于小样本量试验（如罕见病），可采用精确二项式检验或Fishers 确切概率法替代传统卡方检验。
原文
依据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定，对于新研制体外诊断试剂，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的 “金标准” 进行盲法同步比较；对于 “已有同品种批准上市” 的产品，可选择已上市产品作为对比试剂。应充分了解所选择产品 / 方法的技术信息及性能，如方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、阳性判断值或参考区间等，充分考虑对比试剂 / 方法与试验用体外诊断试剂的可比性，选择适当的对比试剂 / 方法进行试验，以便通过比对验证试验用体外诊断试剂的临床性能。
来源：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心
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